Какие ассоциации вызывают у вас слова «чахотка» или «проказа»? В первом случае — трагические образы безвременного увядания: ловящие последние лучи солнца обитатели туберкулезного санатория в «Волшебной горе» Манна, персонажи сразу нескольких романов Достоевского, портреты умирающих жен Рембрандта и Моне. Второе слово, скорее всего, напомнит об упадке нравов и закрытых сообществах изгоев. Но в обоих случаях покажется, что эти болезни если и существуют, то встречаются редко и у каких-то особенных людей, к которым широкая публика не имеет отношения.
На самом же деле ежегодно в мире выявляется больше 200 тысяч новых случаев заражения проказой, а туберкулез, согласно математическим моделям, незримо присутствует в организме каждого четвертого жителя Земли и остается в топ-10 причин смерти, убивая трех человек в минуту. Кто же стоит за этими чудовищными цифрами, оставаясь практически не узнанным? Микобактерии.
Кто они такие
Микобактерии — это обширный род актинобактерий, включающий в себя, по разным подсчетам, до 200 разных видов. Греческая приставка «мико-» означает «гриб» и дана в честь характерного внешнего вида под микроскопом: неопытному наблюдателю может показаться, что он видит нити грибов, а вовсе не колонии бактерий.
Микобактерии имеют и другие отличия от собратьев: носят на себе плотную и почти не проницаемую для красителей и антибиотиков «шубу» (клеточную стенку), которая маскирует их и помогает укрыться от преследования нашей иммунной системой.
Еще одно отличие микобактерий — их неспешность. В то время как суетливые кишечные палочки, хорошо известные спутники генных инженеров, делятся за 20 минут и потому за ночь вырастают на питательной среде до видимости невооруженным глазом, микобактерии никуда не торопятся. Самые быстрые из них тратят на размножение от трех до семи суток, а такие солидные члены рода, как палочки Коха, «растягивают удовольствие» до трех недель.
И среди быстрых, и среди медленных микобактерий есть как патогенные, так и вполне мирные создания. Пока одни вызывают легочные инфекции или абсцессы на коже и слизистых, застают врасплох пациентов с муковисцидозом или критически сниженным иммунитетом, другие спокойно обитают в воде и почве, а попадаясь изредка в образцах человеческой слюны, не оказываются связаны ни с какими заболеваниями.
Хитрая тактика выживания
Конечно, среди всего многообразия микобактерий самые знаменитые — это Mycobacterium tuberculosis complex и Mycobacterium leprae — возбудители туберкулеза и проказы. В состав туберкулезного комплекса входит, включая саму палочку Коха, десять разных видов, и все они способны вызывать туберкулез у человека или животных.
M. tuberculosis и M. leprae во многом похожи: обе относятся к медленно растущим микобактериям, обе образуют скопления слипшихся палочек, обе исходно эволюционировали в Восточной Африке, где и встретились с человеком, обе могут незаметно оставаться в организме годами и передаваться воздушно-капельным путем. Несмотря на сходство, эти две разновидности бактерий поражают разные органы и проявляются разными симптомами.
В случае проказы микобактерии проникают в макрофаги кожи и слизистых, параллельно захватывая Шванновские клетки — те самые, что образуют изолирующее покрытие вокруг отростков нейронов для увеличения скорости передачи сигнала. Здесь они размножаются внутри клеток и вызывают местное воспаление, видимое снаружи как красные и шелушащиеся пятна на коже, через некоторое время теряющие чувствительность. Из-за медленного роста M. leprae симптомы проявляются только через 3—5, иногда 20 лет активного присутствия микобактерий в тканях организма. Со временем проказа приводит к параличу, потере пальцев, иногда — к слепоте. Ущерб, нанесенный микобактериями нервной системе, не может быть компенсирован, поэтому рекомендуется начинать лечение как можно раньше.
Поскольку микобактерии обладают естественной устойчивостью к целому ряду антибиотиков, а с годами после начала антибиотиковой терапии усовершенствовали эту устойчивость, лечение проказы многокомпонентное и долгое.
При туберкулезе события могут развиваться несколькими путями. В легких микобактерии встречаются с макрофагами — первыми агентами на страже безопасности нашего организма. Макрофаги стремятся поглотить нарушителей, чтобы переварить и уничтожить, но в случае с микобактериями проверенная тактика не срабатывает. Микобактерии, находясь внутри макрофагов, останавливают процесс направленной на них пищеварительной атаки и могут даже начать пожирать правоохранителей изнутри.
Химическое оружие макрофага, отточенное эволюцией нашей иммунной системы, оказывается бесполезно: ядовитые активные формы азота бактерия использует для своих нужд, превращая их в аминокислоты для белкового синтеза. Даже средство последнего резерва любой клетки — запрограммированная гибель в случае поломок или инфекции — не может быть применено, поскольку микобактерии останавливают ведущие к ней внутриклеточные сигнальные пути. Обеспечив собственную безопасность и наличие питательных веществ, микобактерии могут оставаться в таком очаге в латентной форме годами.
Только в 10 процентах случаев болезнь переходит в активную фазу. Место инфекции служит маяком, созывающим к себе множество разных иммунных клеток. План ответа иммунной системы на возникшую угрозу прост: необходимо запереть захватчиков в конкретном участке легкого, помешать им распространиться и постепенно уничтожить. Но в случае микобактерий происходит осечка: прибывшие иммунные клетки не могут эффективно и быстро перемещаться в очаге инфекции, а бактерии, запертые там, получают запас питания из умерших клеток и возможность залечь на дно и ждать своего часа. Если они получат доступ к кровеносному руслу, то отправятся основывать дополнительные базы в других органах — начнется милиарный туберкулез, часто приводящий к смертельному исходу даже при лечении. Наиболее часто при этом страдают нервная система, кости и мочеполовые пути.
Кто болеет и почему?
Кто же в современном мире чаще всего подвержен этим двум коварным недугам? Большинство уверено, что, когда туберкулез не превращает томных дев в чахоточных, он обитает в маргинальных сообществах, например тюрьмах. Это отчасти объяснимо: там отсутствует должный уровень гигиены, а люди ведут малоподвижную жизнь в тесных плохо проветриваемых помещениях, что создает прекрасные условия для распространения самых разных патогенов, включая микобактерии. Но и в свободной жизни таких комбинаций хватает — стоит вспомнить транспорт в часы пик, небольшие офисные помещения и сидячий образ жизни менеджеров среднего звена, как становится понятно, что статус человека перед лицом органов правопорядка не имеет значения для палочек Коха.
К сожалению, человеческое сознание склонно путать причинно-следственную связь и корреляцию, и это может оказаться фатальным. Стереотипы приписывают туберкулез «неблагополучным» сообществам: бездомным, заключенным, людям с алкогольной или наркотической зависимостью. Стигматизация мешает заболевшим вовремя обратиться за помощью, довести лечение до конца, получить необходимую информацию и просто воспользоваться поддержкой родных во время терапии.
Но коварство туберкулеза состоит еще и в том, что наиболее «растиражированные» симптомы, такие как лихорадочный румянец и кровохарканье, развиваются далеко не сразу: первой реакцией организма становится чрезмерная усталость и постоянно испорченное настроение, что обычно ассоциируется с избытком работы или неумением организовать свое время, но никак не с потребностью срочной диагностики. При отсутствии адекватной терапии смертность в случае активного туберкулеза может достигать 66 процентов заболевших.
Ирония эволюции
Проказа в современном мире вытеснена гораздо дальше — в страны, где среднее благосостояние (а значит, и условия жизни, и доступность медицины) остается на низком уровне. Согласно статистике Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), 94 процента новых заражений проказой приходится только на 14 стран, в лидерах — Бразилия, Индия и Индонезия. С библейских времен до XIX века к прокаженным относились как к «нечистым» и «аморальным» людям, и это привело к жестким практикам сегрегации больных. Страх и непонимание причин заболевания наложили свой отпечаток и в колониальную эпоху — например, внедренный Британской Империей в Индии Акт о проказе 1898 года узаконил разделение заболевших по половому признаку для препятствия их размножению, а отменен был только в 1983 году с введением мультикомпонентной терапии. Тем не менее вплоть до 2019 года в Индии проказа у супруга могла быть основанием для развода.
Поскольку сейчас случаи проказы сконцентрированы в развивающихся странах, ВОЗ относит заболевание к группе «забытых тропических болезней» (neglected tropical diseases). Эти заболевания противопоставлены трем «большим убийцам» — раку, вирусу иммунодефицита человека и туберкулезу, которые намного шире освещаются и привлекают больше финансирования для изучения и терапии.
Ирония эволюции — одна микобактерия выиграла в гонке популярности у другой.
Эволюция микобактерий очень занимает современных исследователей. Мы знаем, что последние общие предки современных форм и M. tuberculosis, и M. leprae жили около 4—6 тысяч лет назад. Но есть данные, что уже 3 миллиона лет назад наши далекие предки заражались древними микобактериями. Эта информация поддерживает существующую гипотезу о совместной эволюции человека и микобактерий. В целом такая ситуация широко известна в живом мире: большая часть паразитов в своем развитии подстраивается под хозяина с течением поколений. Основная задача паразита — выдержать баланс между собственным успешным размножением и вредом, наносимым хозяину, поскольку намного выгоднее иметь возможность эксплуатировать хозяина долго, а не забрать все его ресурсы сразу. Предположительно, микобактерии туберкулезного комплекса (десять видов, способных вызвать туберкулез) провели бок о бок с людьми не меньше 40 тысяч лет и расселились по планете, используя миграции древних сапиенсов.
Нечувствительные
Еще исследователей интересует антибиотиковая устойчивость микобактерий. В отличие от других бактерий, возбудители туберкулеза и лепры не способны к горизонтальному переносу генов. Это значит, что, если одна бактерия в популяции случайно получила устойчивость к какому-то антибиотику, она не сможет передать эту способность никому, кроме своих потомков. В результате микобактерии приобретают множественную устойчивость к антибиотикам намного медленнее, чем знаменитые возбудители тяжелых внутрибольничных инфекций — синегнойная палочка или золотистый стафилококк. Исследование устойчивости в случае проказы затруднительно — M. leprae не удается выращивать на питательной среде в лаборатории. Но в исследовании ВОЗ 2009—2015 годов среди образцов, собранных у заболевших в 19 разных странах, устойчивость к основным используемым сейчас в терапии проказы антибиотикам найдена не была.
Намного хуже дело обстоит с туберкулезными микобактериями. Обычный план лечения туберкулеза включает в себя полугодовой прием четырех-пяти разных антибиотиков. Такая продолжительность терапии необходима для максимального уничтожения медленно делящихся микобактерий и предотвращения их перехода в латентную фазу. В случае нарушения режима приема антибиотиков человек становится резервуаром для развития устойчивого штамма туберкулеза.
Различают множественно устойчивые линии микобактерий — они нечувствительны к двум самым эффективным препаратам, рифампицину и изониазиду, — и широко устойчивые линии, нечувствительные к препаратам группы резерва, таким как фторхинолоны. Лечение устойчивого туберкулеза не только более длительное и токсичное для организма человека, оно еще и намного дороже: стоимость курса терапии широко устойчивого туберкулеза в 29 раз выше, чем обычного. Из всех стран мира, где выявлен устойчивый туберкулез, 50 процентов случаев приходится всего на три страны: Индию, Китай и Россию. В нашей стране это во многом связано с крушением системы фтизиатрического контроля с распадом СССР.
Универсальный страж
Что же готовит нам в будущем совместная жизнь с микобактериями и есть ли от них средство?
Всемирная организация здравоохранения поставила цель остановить эпидемию туберкулеза к 2030 году. Одна из приоритетных стратегий — разработка и внедрение вакцины, предотвращающей туберкулез у взрослых.
Сейчас в мире существует всего одна эффективная вакцина против туберкулеза — БЦЖ, или бацилла Кальмета — Герена, в этом году ее применению исполняется 100 лет. В странах с высоким риском эта прививка обязательна для новорожденных, она дает иммунитет в среднем на 15—20 лет и предотвращает развитие особенно опасных для ребенка костного туберкулеза и туберкулезного менингита. БЦЖ также предоставляет защиту от проказы и некоторых других микобактерий.
Разработку новых вакцин тормозит недостаток финансирования — фармацевтические компании неохотно вкладываются в изучение лекарств и вакцин против заболеваний, более распространенных в развивающихся странах. Еще одним ограничением служит сложность в подборе подходящих моделей на стадии доклинических испытаний: туберкулез в мышах, самых часто используемых животных для такой цели, слишком сильно отличается от человеческого. Несмотря на это, в 2019 году успешно завершилось исследование участников второй фазы клинических испытаний вакцины M72/AS01E. Новая вакцина показала 54-процентную эффективность в предотвращении туберкулеза у взрослых людей в течение трех лет. ВОЗ оценивает этот результат как огромный прорыв на пути к победе над туберкулезом, хотя для окончательных выводов и внедрения вакцины по всему миру необходимо завершить клинические испытания.
Еще одним успехом в противостоянии человека и микобактерий стал бедаквилин — антибиотик нового поколения, который FDA одобрило в 2012 году. Это первый противотуберкулезный препарат за 40 лет, который подходит для лечения устойчивых штаммов.
За последние 20 лет своевременная диагностика и правильное лечение спасли от чахоточного угасания 60 миллионов жизней. Возможно, дальнейшее внедрение и разработка новых лекарств, вакцин и диагностических тестов позволят нам совсем скоро оставить микобактерий, давних спутников в колонизации земного шара, на страницах романтических произведений и в кадрах старых голливудских фильмов. Но пока мы продолжаем борьбу, одновременно восхищаясь противником.